2型糖尿病患者（T2D）一种种由多种类显性基因和学习环境问题造成的的诸多长期存在的分解性消化道疾病。胃肠内怪物体群与宿体当中的双方效用在生活诱发的T2D发作体系中起着要点效用。高脂生活（HFD）会会导致胃肠内怪物体群的混乱，危害肠-肝轴的恒定，并在怪物体分解物反应脾脏的分解功能表，以此会导致脾脏胰岛素防御和萄葡糖分解错误。在胃肠内中，色氨酸一种种更非常重要的幽香族碳水化合物，其分解前提条件与胃肠内怪物体群的移动相互之间相应的。色氨酸分解的混乱与T2D的形成拥有更非常重要搞好关系。以至于，或许已经有学习呈现了胃肠内怪物体群在色氨酸分解中的效用，但其按照体系仍不准确。

2024年8月，华东地区理工学大专叶邦策/周英、福建产业大专漆楠在Proc Natl Acad Sci U S A（IF=9.4）上发表题为“The microbiota-dependent tryptophan metabolite alleviates high-fat diet–induced insulin resistance through the hepatic AhR/TSC2/mTORC1 axis”的研究文章。通过对高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠模型的肠道微生物群和代谢组进行综合分析，揭示了肠道微生物群依赖的色氨酸代谢产物5-羟吲哚-3-乙酸（5-HIAA）通过激活肝脏AhR/TSC2/mTORC1信号通路缓解高脂饮食诱导的胰岛素抵抗。

文章内容分类：The microbiota-dependent tryptophan metabolite alleviates high-fat diet–induced insulin resistance through the hepatic AhR/TSC2/mTORC1 axis（Proc Natl Acad Sci U S A，IF=9.4，2024.08）

作著部门：华东理工大学、浙江工业大学

研究探讨材质：血清、粪便

排列信息查询：雄性C57BL/6J小鼠（4周龄，n=6）连续喂食15周，对照组：ND小鼠（正常饮食）、实验组：HFD小鼠（高脂饮食）

组学科技：血清/粪便：非靶和靶向代谢组学、粪便：16S rDNA和宏基因组测序

高技术的路线：

PART 01

钻研数据

01、高脂饮食疗法诱骗的胰岛素抗拒小鼠表现形式出直肠的微生物工程群的特殊波动

喂养过程中，HFD小鼠的体重增量更多，出现空腹高血糖（图1A和B）。HFD小鼠可观察到糖耐受性和胰岛素耐受性受损。粪便进行16S rDNA测序和宏遗传基因组分析：HFD喂养显著改变了小鼠的肠道微生物群组成（图1E）。HFD小鼠拟杆菌门相对丰度下降，厚壁菌门丰度增加，与肥胖人群的肠道微生物特征一致。

图1 HFD诱导性的IR小鼠情况出肠管微生物发酵制品群的相关系数变动

(图源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)

02、高脂饮食习惯诱发的胰岛素抗拒小鼠5-HIAA含量降低了

ND和HFD的小鼠的可以使肠胃细胞分泌总体水平相互的存在更为明显一定的相互影响（图2A和B）。一定的相互影响细胞分泌物注意丰度的途经以及不供大于求脂肪酸酸的生物技术制作而成、苯丙氨酸细胞分泌、酪氨酸细胞分泌和色氨酸细胞分泌（图2D）。

色氨酸代谢在T2D和其他代谢综合征中发挥作用，且色氨酸代谢物5-HIAA在HFD小鼠的粪便中的存在水平低于ND小鼠（图2E）；靶点分解组学证明：HFD小鼠的粪便和血清中的5-HIAA含量都降低（图2F）。说明在HFD诱导的IR小鼠中，5-HIAA通过色氨酸代谢受损而减少。

图2 HFD诱发的IR小鼠5-HIAA的水平降底

(图源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)

03、5-HIAA可在休内经微动物凭借非举例经过由色氨酸引发

为论述5-HIAA有不会可由消化道微细菌群由宿主细胞独自呈现。差别用Trp、5-HTP和5-HT对小鼠屎尿悬液通过的培养，在测量5-HIAA的溶度。知道Trp和5-HTP在微细菌催化剂的作用的时候有为显著的5-HIAA的呈现，而5-HT不会（图3B），反映此种微细菌代谢转化方式独自于典型案例的5-HT方式（luz15酶介导）。

小鼠粪便样本进行了宏dna组分析。在小鼠肠道微生物群中存在192株微生物菌株，具有与luz15同源的酶。通过质谱检测验证微生物从5-HTP中产生5-HIAA的非典型途径能力。

图3 5-HIAA可在人体内经微菌物用非主要手段由色氨酸会产生

(图源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)

04、5-HIAA缓和匍萄糖耐受力缺陷和高脂肪且持续肝胰岛素脆弱性

内部和休外现场实验，产品检验5-HIAA是不是也具备有纠正胰岛素减少的活力性。食草动物沙盘模型去糖耐量现场实验（OGTT）和胰岛素耐量现场实验（ITT）：5-HIAA纠正了巨峰葡糖受和胰岛素受。 細胞建模经5-HIAA补救后，胰岛素推动的IRS1酪氨酸磷碱化和河流下游Akt磷碱化平行调低，提醒5-HIAA应该推动肝和脏胰岛素网络信号转导，呵护胰岛素敏感脆弱性。

图4 5-HIAA调节红提糖耐热无良和肥胖症且增加肝胰岛素脆弱性

(图源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)

05、5-HIAA使用刺激启动肝或其他排毒器官AhR/TSC2/mTORC1轴来有利于胰岛素移动信号心脏传导系统

预测5-HIAA对胰岛素移动数据信号传递的有利于促进可能会侧重于于其对mTORC1移动数据信号径路的克制性。細胞进行实验查证5-HIAA克制性了mTORC1介导的S6K1磷碱化（图5A）。就mTORC1长江上游负调节作用成分TSC2，5-HIAA含水量就能够侧重于性地促进TSC2染色体的转录，增进其血清层次（图5B和C）。且TSC2被温柔前提下，5-HIAA剥夺对mTORC1刺激启动的克制性。 单独身体内部休外检测中表明5-HIAA能能以配体忽略的模式激活开通AhR，且灵魂存在了AhR在TSC2-mTORC1走势环路中的长江上游的功效，证实5-HIAA完成AhR阻止TSC2-mTORC1环路。

图5 5-HIAA确认解锁肝或其他排毒器官AhR/TSC2/mTORC1轴来可以淡化胰岛素预警减压反射

(图源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)

06、T2D自身展现5-HIAA水平方向下调

监床上，T2D糖尿病病患者（n = 21）与无T2D（H；n = 15）的小便沙门氏菌腐熟液中5-HIAA平均程度骤降（图6A）。时候，T2D糖尿病病患者（n=23）与安全健康受试者（n = 22）血清中5-HIAA平均程度大幅度降低（图6B）。固然两个间小便中5-HIAA平均程度无取得能力差异，但仍查看到T2D受试者有骤降潮流（图6C）。

图6 T2D病人表示5-HIAA水准走低

(图源：Wei Du., et al., PNAS, 2024)

PART 02

好的文章总结

该探究完成两栖动物3d模型排泄物、血清子样本的16S rDNA测序、宏DNA组测序、非靶并且靶向疗法消化吸收组学等技木，阐述肠子细小微生物制品工程群依赖性的色氨酸消化吸收物5-HIAA在高脂吃饭诱惑的胰岛素对抗和T2D中的首要用途；连接数现5-HIAA是完成调肝功能AhR/TSC2/mTORC1电磁波信号通路，改善效果胰岛素皮肤渗透性状态和红提葡糖消化吸收，具备存在的治愈的价值。然而，5-HIAA标准的减少将性作为一个T2D早前测试的生物制品工程标准物，进一次的探究将深入研究其在临床实验适用中的将性性。

PART 03

拜谱总结

5-HIAA是5-羟色胺下游的一种色氨酸代谢物，文章采用两组学工艺剖析了5-HIAA促进肝脏胰岛素信号传导和保护胰岛素敏感性的潜在机制，揭示了肠道微生物依赖的5-HIAA在T2D发病机制中的调节作用，并为将5-HIAA作为潜在的糖尿病治疗药物提供了新的见解。

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基准期刊论文：

Du W, Jiang S, Yin S, Wang R, Zhang C, Yin BC, Li J, Li L, Qi N, Zhou Y, Ye BC. The microbiota-dependent tryptophan metabolite alleviates high-fat diet-induced insulin resistance through the hepatic AhR/TSC2/mTORC1 axis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Aug 27;121(35):e2400385121.