心肌黏胶纤维材料化是许多肝脏妇科疾病缺陷生存率的最为关键的情况，目前为止贫乏直接的对於成黏胶纤维材料细胞核的特殊诊治。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，除了具体分析了心肌玻璃纤维化的新款有这种情况机制化，还看见好几个款已将建食用的药物的新功用，为这类大问题引致了强化性克服方案格式。

研究探讨然而

01、价值体系靶点

SNO-PKM2在心肌食物纤维化中特情人变高

研究通过S-亚硝基化呈现球蛋白组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达爱于CFs、心肌肿瘤细胞中未监测到，成為内在科研男朋友。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，可确认NO是体现种类。上述看到首届明显SNO-PKM2是心肌纤维棉化的非特异朋友体现核蛋白，为制度化深入分析设定体系化靶点。

图1 SNO-PKM2在小心肝纤维材料化工作中增加

02、修饰语位点

Cys49和Cys326是重中之重功用位点

进行液质色谱-并联质谱分折，招商精准鉴别PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO展示关键所在位点。功能模块效验呈现，温柔内源性PKM2后，进行展示Cys49/326S双突变性体（MUT）可仍然阻挡AngII诱导型的SNO-PKM2提高，并控制CFs重置标志牌物α-SMA展示，且不影向基线方式下PKM2的四聚化和酶生物。

图2 PKM2的S-亚硝基化發生在Cys49/326位点

03模块作用

SNO-PKM2缓和PKM2活性酶类驱动器CFs促活

节构阐述出现Cys49和Cys326属于PKM2催化反应节构域，淡化后直接调低PKM2酶可溶性，毁坏其高可溶性四聚体节构（双突变的体可恢愎）。功用上，SNO-PKM2实现控制PKM2，影起糖酵解阻碍、磷酸戊糖路经激发的生殖细胞代谢重编写程序，直接影响线粒体耗氧率调低、ROS提升、膜电极电位丢了，不可能促进推动CFs增值及向肌成合成纤维生殖细胞细分。心衰患病者心肌组织安排中PK酶可溶性明显降到供体，验证通过了这个功用改善。

图3 SNO-PKM2提高网站心脏病成合成化学纤维肿瘤人体细胞向肌成合成化学纤维肿瘤人体细胞分裂

04、分子结构新机制

GSN依赖性有效途径驱动包线粒体无限裂开

用抗体共沉定根据质谱深入分析，建立出与PKM2相互间角色的凝溶胶淀粉酶（GSN）为基本中上游分子结构。实验性表明，AngII畅快后，PKM2与GSN根据变低，GSN与能源相关的淀粉酶1（DRP1）根据使得。管理机制上，SNO-PKM2用变低PKM2四聚化，降低GSN，使得DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体集运，导至线粒体过激瓦解，最中激活卡CFs。敲低GSN或调控CaMKII可抑制该步骤，反转玻纤化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶球蛋白依靠性方案介导DRP1的线粒体转位

5、胃中手机验证

PKM2敲除增加氯纶化，突变率体可打败

创设CFs特喜欢的人PKM2的水平性敲除（cKO）小鼠，TAC介入手手术发现了：cKO小鼠心脏，十分重要膨胀/舒张功能键衰退（EF、FS调低，E/E’身高），心肌肥大、胶原形成正相关增添，得知CFs中PKM2低下诱发合成纤维化。向cKO小鼠转染SNO抵挡型PKM2双变异体后，作出病检表型均正相关倒转，而转染野生植物型PKM2暂无效用，同一时间心肌组织开展中SNO-PKM2的水平、线粒体分化度康复健康。

图5 SNO-PKM2可诱导型TAC小鼠造成二尖瓣肥大和二尖瓣纤维棉化

06、医治发展潜力

mitapivat用药量依赖关系性减轻食物纤维化

身体检测提示，mitapivat服用量依赖于性增高PKM2催化活性，影响氯纶素化标签物表述；人体内检测中，TAC小鼠享有mitapivat（10/50mg/kg，每日一 四次）后，肝脏基本功能、心肌肥大及氯纶素化均同质性促进（P<0.0001），高服用量利于EF、FS介于普通 层次。不但，mitapivat相辅相成防治（TAC后当即给药）和治療（TAC后2周给药）做用，且无强烈肝肺肾副做用。

图6 mitapivat预治理消减了TAC促进的心肌纤维材料化和脑力器官衰竭

一篇文章个人心得体会

本探究立即蕴含“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌氯纶化”的全面缘由：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应体现，在调节其渗透性与四聚化、干涉GSN间接使用，驱动器DRP1介导的线粒体过渡分列，从而促活开通CFs。PKM2促活开通剂（愈加是mitapivat）可传导某病理径路，有用得到缓解氯纶化。mitapivat已新批诊疗拜谱生物，防护性了解，可能最快加快推进至心肌氯纶化诊疗探究，为这种匮乏靶向疗法控制的常见疾病打造新战略。

拜谱总结ppt

该调查头次体现了SNO-PKM2（Cys49/326位点）用GSN-DRP1通道安装驱动线粒体优化分化，最终能够缴活心肌成化学合成纤维材料癌细胞出现心肌化学合成纤维材料化；FDA将建中药mitapivat可用缴活PKM2传导该通道，为心肌化学合成纤维材料化作为新进行治疗攻略 。

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参照论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.