自2020年Nature最先新闻报导乳碱化修饰语，乳酸这样“分解代谢固体废物”一跃变成 “遗迹小团伙”，简直是“三年窗下無人问，一会儿走红天底下知”。殊却不知道，是三羧酸循环往复（TCA）里头副产物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有重复的境地，从开一现在开始的“另作来用”，到当初找到其主要的怪物学模块，尤其是是在免疫抗体宏观调控研究探讨教育领域。这几天，网编陪你去分着了解一会儿一会儿衣康酸的“前生”与“这辈子”。

01、衣康酸的会发现与的发展

衣康酸的发现能能产品追述19世记3080年代（图1）。开一准备关键作这种极为重要的巧妙镶嵌和蓝翔塑业有限公司所出产的出产原材料被熟识。1840年，谈起德国经济学家Gustav Crasso要确认了衣康酸是顺乌头酸热分解成反應的副物质，兼具新布置顺乌头酸（aconitate）的日语字母符号次序，将该副物质创建为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的发展进步经历过了从刚开始的化工业广泛应用到如何名词解释其微生物技术学工作的塑造。等你近二十多年，合理家们才挖掘衣康酸出现于哺乳期期绿色巨噬人体细胞内，与此同时不是种包括非常根本免疫性抗体调空工作的分解消化吸收物。2013-5年，Michelucci抓捕反映了哺乳期期绿色中衣康酸的微生物技术自动合成经由。自那时候，许多研发提出了衣康酸在免疫性抗体反映、分解和慢性炎症两者之间根本性要素的非常根本功用，研发热度是持续性升高（图2）。

图1：衣康酸(ITA)研究分析期限表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康过酸掩盖资料统计分析

02、衣康酸在多种问题实验中的利用

当作TCA循环法中的里面产生物，衣康酸缓减产生、天然免疫抗体系统和发炎中间的间接效应，为诊治天然免疫抗体系统发炎性疫情展示 了了充当诊治营销管理策略。Lampropoulou宋江因首个证明文件冠状动脉输注DMI可缩减小鼠缺血性哺乳期间的心肌梗塞适用面积，自此以后公布了多页毕业论文，有关报道了在有差异的发炎性疫情的爬行动物建模 中会给予ITA或其有机化学绘制诞生物的诊治益处，还有抗虫毒和有害菌感然，以减弱斑秃、糖尿病患者、仟维化、大脑植入、I/R伤到、高脂肪症、骨膝盖炎、面神经退行性疫情、败血症、癌症晚期等(表1-2)。这样设计探讨突出了立于ITA的干涉在有差异疫情时代背景下缓减发炎和有关病理报告的多方面实力。不仅，最新的设计探讨证明，在小鼠建模 中，IRG1表观遗传的损坏变低了肉瘤衍生并增进了天然免疫抗体系统诊治的功用。尽管，这样显示为在临床研究场景中深入研究对於ITA讯号的诊治营销管理策略展示 了了另人卸载的系统论基本知识。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸简答衍化物在与众不同症状模形中的陆续参与机理

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸及在癌症复发中的角色

03、衣康酸的生态学转化成与代谢率

衣康酸是TCA不断循环法的中心终产物，由天然免疫抗体抗体回复人类基因1（IRG1）识别码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧生成。母乳喂奶软体动物生殖癌人体细胞系，通常是骨髓生殖癌人体细胞系，生成ITA当作天然免疫抗体抗体发应的一部电影分，并应用它来调低疾病。在生成ITA的生殖癌人体细胞系中，ITA葡萄糖氧化分泌有效的转化可用二步发应使用：要ITA有效的转化为衣康酰辅酶a，再衣康酰辅酶a水合为百香果酰辅酶a，接下来百香果酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和甲苯酸，分别为由蜜腊酰辅酶a组成酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和百香果酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也称呼百香果酰辅酶a裂解酶）催化剂的作用。无论怎样甲苯酸就能够进来多种多样分泌有效的转化有效途径，涉及TCA不断循环法(图3)，但尚不弄清楚ITA葡萄糖氧化分泌有效的转化可不可以益于疾病一年后天然免疫抗体抗体生殖癌人体细胞系的能量消耗和怪物组成供需。

图3：衣康酸的分泌以至于比如物和随之出现物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在设备构造设计设计上，衣康酸不是种有α,β-不供大于求烯烃的五碳二羧酸，它在设备构造设计设计差不多于磷酸烯醇式异丙醇酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、琥铂酸、丙二酸和富马酸等另外消化吸收物，为其相互竞争性抑止糖消化吸收工作中关键性酶带来了了设备构造设计设计依据，为了体验细胞核消化吸收重编译程序。衣康酸的酯化具象化物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，经常使用在在休外和身上模拟训练其海洋生态学定律，为了其包括高的膜加入性，且与衣康酸海洋生态学学模块差不多，4-OI可在胞内生成为衣康酸，这为衣康酸的医疗机械生产制造带来了了了其他机会，也为为衣康酸的新中医疗法指路明了领域。

04、衣康酸的做用靶点和做用规则

与一般数各种相关中心分解物有所区别，ITA不参与活动与能量场分解或怪物获得各种相关的分解渠道，这反映出它将主要独立空间于中心分解起着其模块。过去式20年的探析察觉到，哺乳期甲壳动物人体神经细胞中出现的ITA做另外一种数据信息分子结构，用融入和决定有所区别靶球高血清的模块来缓解免疫力抗体反馈(图4)。① ITA减弱分解酶蜜腊酸脱氢酶(SDH)，诱发蜜腊酸沉积，增加人体神经细胞分解。② ITA还有衍怪物促使共价球高血清质烷基化。KEAP1 E3泛素相连接酶的烷基化减弱KEAP1介导的NRF2生物降解并促活NRF2介导的氧化化学反应应激状态反馈。③ ITA减弱TET DNA双加氧酶，增强DNA甲基化，缓解基因遗传表达爱。④排泌型ITA做G球高血清偶联肾上腺素受体(GPCR)球高血清OXGR1的气愤剂，增强Ca2+数据信息信号通路。知晓ITA融入对以下球高血清质的缓解，不单对ITA在免疫力抗体缓解中的模块，还对其内在的调理APP有着决定性意议。

图4：衣康酸的功能靶点和功能考核机制

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是根据迈克尔加持化学反应（Michael addition reaction）烷基化淡化对应蛋清质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA举例说明衍生产品物的效应靶点和效应体系

05、著名医学文献每日分享

论文一

用英语主题词：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

中文名字主题词：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

理论研究相关内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 血清上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

文章二

因为一级标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

常常小标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

理论研究方式：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

资料三

英文字母标题文字：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文字幕主题词：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

研究方案內容：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱总结

衣康酸也是直被表示是首要的化工新材料好产品，近几这几年来来深入分析确认衣康酸可在喂母乳動物肚子里人工，是三羧酸循环法的首要衍化物，具备天然免疫抗体调节可溶性的内源基础消化吸收物小原子核，所以受人特别关注。衣康酸是饱和点状态二元酸，具有的不饱和点状态双键、羧基和羟基为其获得了可爱生物学特性，机构中的亲电性α,β-不饱和点状态羧酸机构对球蛋白酶质上的可溶性半胱氨酸残基实施烷基化体现（迈克尔暴击伤害表现），某一英译后体现被叫作“衣康酸体现（itaconation）”，继而引响球蛋白酶质功效，调节天然免疫抗体回复和基础消化吸收手段，为很多种慢性病药技术创新出示新设想。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中中医药学坚决按量靶向药物药物分解分解转化组(QMT1000)和能源分解分解转化靶向药物药物分解分解转化组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶点一定降钙素原在线检测在线检测。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康碱化掩盖组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

参考使用文献资料

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